Por que envelhecemos?

Existem várias teorias que tentam explicar o fenômeno do envelhecimento e, consequentemente, vários sistemas para classificá-las. Um sistema clássico separa-as em estocásticas e não estocásticas sendo que “nas primeiras os processos que determinam o envelhecimento ocorreriam aleatoriamente” (CASADO; VEGAS; RUIZ, 2006, p. 4009) e nas segundas tais processos seriam predeterminados. Mota, Figueiredo e Duarte (2004) classificam essas teorias em genéticas e estocásticas de modo que para fins desse estudo serão abordadas três teorias classificadas por estes autores como genéticas (envelhecimento celular, telômeros, neuroendócrina) e uma classificada como estocástica, mas que Gava e Zanoni (2005) e Casado, Vegas e Ruiz (2006) consideram genética (mutações somáticas).

1. Teoria do Envelhecimento Celular e Gerontogenes

"Os esforços para compreender o papel da célula no fenômeno de envelhecimento tiveram início em 1891, quando Weismann especulou sobre a existência de um potencial limitado da capacidade de duplicação das células somáticas nos animais superiores” (MOTA; FIGUEIREDO; DUARTE, 2004, p. 83). Entretanto, apenas posteriormente Hayflick e Morhead confirmaram tal suposição ao constatar que fibroblastos humanos normais em um meio de cultura tinham uma capacidade finita de duplicar-se (MOTA; FIGUEIREDO; DUARTE, 2004).

“A consistência dos resultados obtidos em culturas de células levou os investigadores a considerar que a longevidade é determinada geneticamente, uma vez que a célula tem uma capacidade de proliferação predefinida” (MOTA; FIGUEIREDO; DUARTE, 2004, p. 84). Isso impulsionou a pesquisa dos chamados gerontogenes, genes responsáveis pelo envelhecimento, por meio de estudos genéticos do fenômeno em humanos, geralmente feitos com gêmeos (MOTA; FIGUEIREDO; DUARTE, 2004). Para Lopes (2015) os genes que influenciam o envelhecimento podem ser divididos em genes do envelhecimento e genes de longevidade sendo que os primeiros acelerariam o processo e os segundos atrasariam-no. Desse modo, seriam genes do envelhecimento, por exemplo, o gene WRN (8p12) cuja mutação é responsável pela Síndrome de Werner, doença com quadro clínico de envelhecimento precoce, e o gene APOE (19q13.2) que conduz a síntese de proteínas designadas apoliproteínas E. Estas ligam-se a lipídios do organismo que posteriormente combinam-se ao colesterol transportando-o através da corrente sanguínea. O gene APOE é um dos poucos que apresenta resultados consistentes em estudos com diferentes populações estando associado a vulnerabilidade para desenvolver doenças associadas a idade principalmente doenças cardiovasculares e doença de Alzheimer (LOPES, 2015). Dentre os genes de longevidade destaca-se o gene AKT cujo aumento da atividade associa-se ao envelhecimento celular e cuja inibição associa-se “ao aumento da esperança de vida de células humanas em cultura” (LOPES, 2015, p. 15). 2. Teoria dos Telômeros Os telômeros são uma sequência repetida de nucleotídeos na extremidade dos cromossomos que protegem os mesmos da degradação e da fusão com outras moléculas de DNA. Eles são encurtados a cada divisão celular já que as enzimas envolvidas na replicação não podem duplicar a fita de DNA até a extremidade podendo ser reconstituídos pela enzima telomerase (NUNES; BONATTO, 2015). Como a maioria das células somáticas normais não produz essa enzima, seus telômeros encurtam-se até atingir um comprimento mínimo específico para cada célula (TEIXEIRA; GUARIENTO, 2010). “Quando o tamanho crítico do telômeros é atingido, o sistema de reparo do DNA ativa vários pontos de checagens celular” (WRIGHT; SHAY, 1992; HAYASHI et al., 2012 apud ALMEIDA, 2017, p.27) sendo que o primeiro se caracteriza por uma parada completa do ciclo celular e depende da proteína p53 (FYHRQUIST et al., 2013 apud ALMEIDA, 2017). Essa proteína é muito importante no controle do ciclo celular e é codificada por um gene supressor tumoral, o gene p53, localizado no braço curto do cromossomo 17 (17p13), cuja mutação permite que a célula continue a dividir-se mesmo com os telômeros encurtados até esse tamanho crítico (MOTA; FIGUEIREDO; DUARTE, 2014; JUNIOR, 2019; SHAY; WRIGHT, 2005; MACIEJOWSKI; DE LANGE, 2017 apud ALMEIDA 2017). Se a célula continua a se dividir apesar de já ter chegado nesse ponto um novo posto de controle é ativado, o qual não depende de p53 e se caracteriza por morte celular impedindo o surgimento de células com informação genética alterada (HAYASHI et al., 2015 apud ALMEIDA, 2017). Ao deixarem de se dividir por terem seu ciclo celular interrompido as células alcançam o estado de senescência replicativa mantendo, ainda assim, sua atividade metabólica (CAMPISI; D'ADDA DI FAGAGNA, 2007 apud ALMEIDA, 2017). Conforme a idade avança o número de células senescentes aumenta e acumula-se nos tecidos o que de acordo com Junior (2019) provavelmente reduz a capacidade de regeneração dos tecidos contribuindo para o envelhecimento. Assim sendo, essa teoria propõe que o envelhecimento é causado principalmente porque as células têm sua replicação limitada devido ao encurtamento dos telômeros e tem como suporte, por exemplo, a observação de que “indivíduos com cadeias de telômeros maiores tendem a possuir uma maior expectativa de vida, enquanto os que manifestam doenças que causam encurtamento de telômeros (como disqueratose congênita) têm maior taxa de mortalidade com a idade” (NUNES; BONATTO, 2015, p. 310). 3. Teoria Neuroendócrina É uma das teorias mais relevantes e explica o envelhecimento como resultado do declínio de hormônios do eixo hipotálamo-pituitária-adrenal — sistema neuroendócrino constituído pelo hipotálamo, hipófise, glândula adrenal e suas interações — sendo que a atividade do hipotálamo depende da expressão de genes que alteram sua expressão de acordo com a idade. Essa modificação e a consequente alteração hormonal seriam responsáveis pela incapacidade fisiológica do organismo ligada à idade (MOTA; FIGUEIREDO; DUARTE, 2004). Como suporte desta teoria tem-se que os níveis do hormônio de crescimento diminuem com a idade levando a “ um declínio constante de massa muscular, força e capacidade de exercício” (ALLEVATO; GAVIRIA, 2008, p. 158, tradução nossa). Essas alterações e outras podem, juntamente, de acordo com Mota, Figueiredo e Duarte (2004) contribuir para o desenvolvimento de fatores que influenciam processos de envelhecimento secundário demonstrando a relevância da regulação endócrina no envelhecimento. 4. Teoria da Mutação Somática De acordo com essa teoria “o envelhecimento seria causado pelo acúmulo de mutações, após longa exposição aos níveis de radiação natural e de outros agentes ambientais” (TEIXEIRA; GUARIENTO, 2010, p. 2849). Surgiu da observação de que os danos causados pela radiação em cobaias eram semelhantes a características da senescência, entretanto, a análise das curvas de sobrevivência destas demonstrou aumento apenas da taxa de mortalidade inicial, quando as radiações tiveram maior efeito. Como a taxa de mortalidade com a idade não apresentou aumento, a morte precoce dos animais teria ocorrido por conta do câncer e não de um envelhecimento acelerado (TEIXEIRA; GUARIENTO, 2010).